Aplasia medular. Actualización
Dr. Sergio Machín García, Dra. Eva Svarch y Dra. Elvira Dorticós Balea
Resumen
La aplasia medular, según su etiología puede ser congénita y adquirida; esta última es la más frecuente. La causa del fallo de la hematopoyesis parece ser multifactorial. Se revisan las causas de aplasia medular adquirida, sus mecanismos fisiopatológicos y se hace énfasis en los mecanismos inmunes, que desempeñan un papel central en su fisiopatología. Se actualizan los criterios diagnósticos, los elementos de pronóstico desfavorable, así como las enfermedades con las que debe hacerse el diagnóstico diferencial. Las terapéuticas actuales más efectivas son los inmunosupresores y el trasplante de médula ósea, cada uno de ellos ofrece ventajas y desventajas y requiere de indicaciones precisas.
Descriptores DeCS: ANEMIA APLASTICA.
Este trastorno fue descrito por Paul Ehrlich en 18881 y en 1904 Chauffard lo denominó con el término de anemia aplástica (AA).2
La incidencia es de 2 a 6 por millón de personas.3,4 La edad de comienzo está entre los 20 y 25 años y se describe fundamentalmente en 2 etapas de la vida: la adolescencia, el adulto joven y los ancianos. No existe diferencia entre los sexos.5
ETIOLOGÍA
La AA puede ser constitucional o adquirida. Del 70 al 80 % de esta última es idiopática y el resto puede ser el resultado del daño directo de la médula ósea (MO) por agentes físicos o químicos (radiaciones ionizantes, drogas citotóxicas, benceno, insecticidas, pinturas, etc.).5,6 En el 13 % de los casos aparece asociación con un agente farmacológico (antiinflamatorios no esteroideos, sulfamidas, algunos sicotrópicos, allopurinol y oro).7,8 Con la introducción del cloranfenicol en los Estados Unidos de Norteamérica, se observó una alta incidencia de la AA, y se demostró in vitro que éste inhibe la síntesis de proteínas y el ADN en los progenitores hematopoyéticos, produce supresión reversible de la MO relacionada con la dosis y raramente una forma severa irreversible no relacionada con la dosificación.9 Sin embargo, actualmente este fármaco es muy utilizado en todo el mundo sin aumento demostrable de la incidencia de esta enfermedad.3,5,10 La AA puede estar precedida por infecciones virales como la hepatitis no A no B no C no G,10,11 el virus de Epstein Barr y del herpes simple.12 También se describe asociada con trastornos inmunes (lupus eritematoso sistémico, enfermedad injerto contra huésped, fasciculitis eosinofílica, hipogammaglobulinemia),12-14 timoma9 y embarazo, con curación al término de éste.15
FISIOPATOLOGÍA
La causa del fallo de la hematopoyesis en la AA parece ser multifactorial y se han invocado varias teorías para explicar su fisiopatología.
I Ausencia o defecto de los precursores hematopoyéticos.
Con el trasplante de médula ósea sin-génico se logra una recuperación hematopoyética completa en el 50 % de los enfermos, con la simple infusión de un número adecuado de células de médula ósea nor-males,16 el aumento de las alteraciones nucleares en algunos pacientes, la existencia de alteraciones cromosómicas y el defecto en las 3 líneas celulares en el síndrome de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)/aplasia. Estos resultados sugieren una alteración de las células precursoras.17,18
El número de células CD34+ y otros precursores hematopoyéticos disminuyen,19,20 así como su capacidad funcional, lo que se demuestra en cultivos de médula ósea con y sin factores de crecimiento.8,11,21
Muchos enfermos tratados con inmunosupresión (IS) recobran aparentemente la función medular, pero persiste pancitopenia moderada con cambios dismielopoyéticos en la MO. Además la síntesis de ADN que está disminuida durante la fase aguda de la enfermedad, se mantiene baja después del tratamiento IS.22 Estos resultados reflejan trastornos de la función celular y sugieren un defecto en la proliferación que persiste después del trata-miento. La naturaleza de esta alteración no es bien conocida.23
La existencia de una hematopoyesis clonal en la AA se plantea sobre la base de 3 observaciones clínicas: el síndrome HPN/aplasia, las enfermedades clonales tardías y las evidencias en análisis moleculares de clonicidad al diagnóstico de la enfermedad, lo que demuestra un patrón clonal de inactivación del cromosoma X con reordenamiento genético de los inmunorreceptores de tipo policlonal24 y oligoclonal de las células T.25
Algunos autores niegan la existencia de células premalignas al inicio de la enfermedad,10 otros consideran la AA como un trastorno premaligno,26,27 y sugieren que existe una alteración al nivel medular que en dependencia del grado del daño celular previo, la intensidad de los mecanismos inmunes, la resistencia de las células a los agentes agresores y la edad del paciente, puede evolucionar hacia una AA, HPN, leucemia aguda o un síndrome mielo-diaplástico (SMD).18,28
Para tratar de definir los mecanismos inmunes que ocurren en esta patología se han realizados varios estudios, pero la ausencia de un modelo animal, el escaso número de células sensibles al ataque inmune y la heterogeneidad de la enfermedad han impedido alcanzar conclusiones definitivas.
Como en muchos otros trastornos inmunes se ha observado una predisposición genética unida a los antígenos de histocompatibilidad (HLA) clase II,12 fundamentalmente el HLA-DR2.38 Se ha demostrado una mayor frecuencia del alelo DRB1*1501 en el genotipo que determina el HLA-DR2, lo cual pudiera estar asociado con la susceptibilidad inmune en la aplasia.34
Aunque los mecanismos por los cuales un agente químico o biológico alteran la inmunidad no están bien definidos, la asociación con drogas se ha inferido por estudios epidemiológicos, nunca por análisis de laboratorio sistemáticos, y es poco probable que una célula o citocina aislada sea la única causa de la enferme-dad.8,23
Diagnóstico
El diagnóstico se realiza por las manifestaciones clínicas secundarias a la pancitopenia: fatiga, astenia, palpitaciones, taquicardia, palidez cutáneo-mucosa, equimosis, petequias, gingivorragia, hemorragias viscerales e infecciones frecuentes. En el aspirado y en la biopsia de MO además de la hipocelularidad con depresión de los 3 sistemas hemopoyéticos, puede existir un aumento de linfocitos, células plasmáticas, fibroblastos, y en ocasiones hemofagocitosis.
En la actualidad, un grupo de investigadores sugiere la utilización de métodos no invasivos, como la resonancia magnética, para la clasificación y cuantificación del contenido medular.39
La observación de eritroblastos circulantes en sangre periférica puede hacer suponer un error diagnóstico, sin embargo, se han descrito pacientes con AA típica y eritroblastos circulantes con buena respuesta a los tratamientos específicos.40
Se describen factores de mal pronóstico, tales como: hemorragias y rápido deterioro clínico al inicio de la enfermedad, mayor intervalo de tiempo entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico, sexo masculino, más del 70 % de células no mieloides en médula ósea, reticulocitopenia, neutropenia y trombocitopenia severas y menos del 11 % de utilización del hierro en el estudio ferrocinético.41 En algunos estudios la edad, la etiología, las cifras de hemoglobina y la celularidad de la MO no tienen valor pronóstico aislado.42
Aunque existen varias formas de clasificar la severidad de la enfermedad,43 internacionalmente son aceptados los criterios de Camitta44 que definen como AA severa: 1. MO con menos del 25 % de la celularidad normal o menos del 50 % de celularidad con menos del 30 % de tejido hematopoyético y 2. al menos 2 de los 3 estudios periféricos siguientes: número abso-luto de neutrófilos menor de 500/ L, plaquetas menores que 20,000/ L y anemia con porcentaje de reticulocitos corregido menor de 1 %. La neutropenia severa (menor de 200/ L) determina un subgrupo muy severo de peor pronóstico.
El diagnóstico definitivo se realiza por la hipersensibilidad celular a agentes clastogénicos como el diepoxibutano y la mitomicina C46 y la presencia de anormalidades cromosómicas47 descritas al menos en 5 genes y definidas por los grupos de complementación A, B, C, D y E,48 de los cuales el C ya fue clonado en el cromosoma 9q. Estu-dios preliminares sugieren que el genotipo de este grupo afecta el fenotipo de la enfermedad y que tiene valor pronóstico.49
Diagnóstico diferencial
Debe realizarse con todos los trastornos con pancitopenia. La anemia megaloblástica presenta celularidad medular normal con cambios megaloblásticos; las enfermedades con hiperesplenismo secundario, integridad o hiperplasia de los 3 sistemas en la MO. Los síndromes mielodisplásticos se acompañan de hipocelularidad medular en el 20 % de los casos, pero generalmente existen signos de dismielopoyesis, alteraciones cromosómicas y baja expresión del CD34+;41 las leucemias agudas raramente semejan una aplasia, pero este cuadro puede verse especialmente en niños con leucemia linfoblástica aguda y en ancianos con leucemia no linfoide aguda. En la mielofibrosis la aspiración de MO es muy difícil y en la biopsia se observa fibrosis no grasa; las enfermedades que infiltran MO también pueden producir pancitopenia, pero la presencia de células extrañas al parénquima medular hacen el diagnóstico.33,41
La HPN en ocasiones se presenta en formas aplásicas, sobre todo en el niño pequeño. Alrededor del 50 % de las aplasias tiene una prueba de Hams positiva y en algunos pacientes los precursores hematopoyéticos son anormalmente sensibles a la lisis mediada por complemento.9 Del 9 al 13 % de las aplasias evolucionan a la HPN y el 58 % de las HPN pueden desarrollar una aplasia.50,51 Se ha demostrado la ausencia de la fosfatidilinositol glicosilada (FIG) en pacientes con AA51 típica51 y déficit de la glicoproteína 1 en monocitos, granulocitos, eritrocitos y plaquetas en ambas patologías.52 Esta relación se conoce como síndrome HPN/aplasia y se describe una disminución in vitro del número y función de las células progenitoras que afecta por igual a clones celulares normales y deficientes de FIG.53
La base bioquímica del fallo medular en la HPN es desconocida; algunas observaciones sugieren que los clones deficientes de FIG están presentes normalmente en las células hematopoyéticas y se expresan si son estimulados. Con algunas moléculas de adhesión a los linfocitos también se unen a la FIG, es posible que las células deficientes escapen del ataque inmune.10
Tratamiento
Aunque se describen remisiones espontáneas tardías,54 es importante iniciar el tratamiento de la AA inmediatamente después del diagnóstico y debe estar dirigido a la identificación y eliminación de posibles factores etiológicos, tratamiento de las complicaciones secundarias a la pancitopenia y restauración de la hematopoyesis normal.
La introducción de las transfusiones de plaquetas y el desarrollo de nuevos antibióticos como medidas de soporte en el tratamiento, modificaron considerablemente la historia natural de la enfermedad.
Las infecciones bacterianas en pacientes neutropénicos pueden ser rápidamente fatales y ante la sospecha de infección está indicado el uso de antibióticos de amplio espectro por vía parenteral. La infección por Pneumocistis carinii y/o hongos especialmente candidas y aspergillus debe ser considerada. Las sepsis por virus son raras.16
Las hemorragias no son muy frecuentes y los enfermos toleran valores bajos de plaquetas sin sintomatología grave. No existen evidencias de que el uso profiláctico de plaquetas sea superior a utilizarlas sólo cuando existen manifestaciones hemorrágicas. La hemoglobina debe mantenerse alrededor de 70 g/L y se recomienda el uso de agentes quelantes del hierro en los enfermos politransfundidos. En los pacientes candidatos a TMO debe evitarse el uso de transfusiones, porque aumenta el riesgo de rechazo al injerto y nunca deben utilizarse hemoderivados de pacientes cercanos para evitar la sensibilidad a antígenos del donante de MO.42
Según los conocimientos actuales de la fisiopatología de la enfermedad, el tratamiento para restaurar la hematopoyesis normal debe estar dirigido a la reposición de las células progenitoras mediante el TMO o a la supresión del proceso inmunológico.
Transplante de médula ósea
El TMO es el tratamiento curativo de elección en los pacientes jóvenes, ya que remplaza las células progenitoras hematopoyéticas por MO normal. Las principales desventajas son que sólo una minoría de los pacientes tienen un hermano HLA-idéntico que pueda ser donante y que pueden ocurrir complicaciones graves relacionadas con este proceder como infecciones, neumontis intersticial y enfermedad injerto contra huésped (EICH).55 El fallo del injerto ocurre con mayor frecuencia que en otras patologías, especialmente en pacientes politrans-fundidos.33,56 En la actualidad se comunica una sobrevida global del 50 al 90 % entre los 3 y 10 años de seguimiento.16,31,41,56 La mejoría de los resultados se atribuye a la introducción de la globulina antitimocítica y dosis bajas de radioterapia en el régimen de acondicionamiento (RA), utilización de la ciclosporina A (CSA) en la prevención y tratamiento de la EICH, así como a mejoría de los tratamientos de apoyo.33,56,57 En pacientes sin respuesta a la IS, el TMO puede ser una terapia de rescate con iguales resultados de sobrevida global que cuando se utiliza como tratamiento inicial.58
El TMO de donantes no familiares fenotípicamente idénticos, precedidos de RA intensivos es útil en niños y adultos jóvenes sin donante familiar que no respondan a la IS convencional.59 El trasplante de donantes parcialmente compatibles se ha realizado poco, con resultados no satisfactorios.33 Actualmente se emplean otras fuentes alternativas como las células progenitoras de la sangre periférica60 y del cordón umbilical.61
Inmunosupresión
Esta terapéutica ha demostrado ser eficiente en la AA, con un 40 a 80 % de respuesta a una droga o a la combinación de éstas.48,55-57,60,62 Las recaídas se producen en el 30 % de los enfermos y la respuesta a un segundo ciclo es en general buena.54 A diferencia del TMO en general no se restaura totalmente la hematopoyesis normal y persisten anemia, leucopenia y/o trombocitopenia ligeras o moderadas, pero sin requerimientos de transfusiones, ni riesgo severo de infecciones.5,30,31,63 Esta recuperación sólo parcial se cree que se deba a una inhibición mantenida de la MO por los linfocitos o a una pérdida irreversible de las células progenitoras.31
Los inmunosupresores más utilizados son inmunoglobulinas purificadas de plasma de animales inmunizados con timocitos de niños en el caso de la gammaglobulina antitimocítica (GAT) y linfocitos del conducto torácico para la gammaglobulina antilinfocítica (GAL). Ambas producen lisis de los linfocitos T del humano, aunque también actúan sobre los linfocitos B, las células asesinas naturales, monocitos, células de adhesión y se ha comunicado que estimulan la proliferación de las células T in vitro y promueven la secreción de algunos factores de crecimiento. La combinación de varios mecanismos de acción podría ayudar a explicar los mejores resultados obtenidos en relación con otros inmunosupresores específicos contra las células T y las respuestas tardías al tratamiento.54,59,64 La administración de gammaglobulinas se puede acompañar de aumento transitorio de las enzimas hepáticas,65 manifestaciones tóxicas de tipo anafilácticas y más frecuentemente de enfermedad del suero. Estas 2 últimas complicaciones pueden ser atenuadas con la asociación de corticosteroides.
Corticosteroides
La utilización de dosis altas de corticosteroides como tratamiento de IS ha sido muy discutida. El 50 % de respuesta comunicado por Bacigalupo y otros en 197972 no se ha reproducido en otros estudios.73
La asociación de dosis variables de corticosteroides con otros inmunosupresores también es contradictoria. Algunos trabajos describen buenos resultados en la respuesta inicial, no así en la sobrevida total,63,74,75 y otros lo contradicen.38,66 Es importante destacar que los corticosteroides aún en dosis bajas producen toxicidad significativa.
Andrógenos
Producen respuesta hematológica ocasionalmente, pero no aumentan la sobre-vida.5,31,76 Se comunica una mortalidad de más del 60 % en los primeros meses en pacientes tratados solamente con andrógenos y corticosteroides.41 Algunos beneficios se describen cuando se asocian con otros inmunosupresores, específicamente en aplasias moderadas y mujeres.77,78