viernes, 24 de abril de 2009

TODO ACERCA DE TRASPLANTE DE MEDULA


TODO ACERCA DE TRASPLANTE DE MEDULA
La Hematología y los Trastornos de la Sangre
Trasplante de Médula ósea
¿Qué es un trasplante de médula ósea?
Un trasplante de médula ósea (bone marrow trasplant, BMT) es una terapia especial para pacientes que tienen cáncer u otras enfermedades que afectan la médula ósea. Un trasplante de médula ósea consiste en tomar células que normalmente se encuentran en la médula ósea (células madre), filtrarlas y devolvérselas al paciente o a otra persona. El objetivo del BMT es la transfusión de células sanas de la médula ósea a una persona después haber eliminado su propia médula ósea enferma.


¿Qué es la médula ósea?
La médula ósea es un tejido blando y esponjoso que se encuentra dentro de los huesos. La médula ósea de las caderas, el esternón, la columna vertebral, las costillas y el cráneo contiene células que producen las células sanguíneas del cuerpo. Es responsable del desarrollo y el almacenamiento de alrededor del 95 por ciento de las células sanguíneas del cuerpo. Los tres tipos principales de células sanguíneas producidas en la médula ósea son:

Glóbulos rojos (eritrocitos) - llevan el oxígeno a todos los tejidos del cuerpo.
Glóbulos blancos (leucocitos) - ayudan a combatir las infecciones y asisten en el sistema inmunológico.
Plaquetas - ayudan a coagular la sangre.
Cada una de estas células lleva a cabo una función esencial para la vida. La médula ósea es una parte vital del cuerpo humano.

¿Qué son las células madre?
Cada tipo de célula sanguínea de la médula ósea comienza como célula madre. Estas células son células inmaduras, capaces de producir otras células sanguíneas que maduran y funcionan según sea necesario.

Las células madre son las más importantes en un trasplante de médula ósea. Al ser trasplantadas, encuentran el camino a la médula ósea del receptor y comienzan a diferenciar y producir todos los tipos de células sanguíneas necesarias para el cuerpo.

¿Por qué es necesario un trasplante de médula ósea?
El objetivo de un trasplante de médula ósea es curar muchas enfermedades y tipos de cáncer. Cuando la médula de un niño se daña o se destruye como consecuencia de una enfermedad o tratamientos intensos de radioterapia o quimioterapia para el cáncer, puede ser necesario un trasplante de médula ósea.

Un trasplante de médula ósea puede utilizarse para:

Sustituir una médula ósea enferma que no funciona por una médula ósea sana y funcional (para condiciones como la leucemia, la anemia aplásica y la anemia drepanocítica o de células falciformes).
Sustituir la médula ósea y restaurar su función normal después de que se hayan administrado altas dosis de quimioterapia o radioterapia para tratar un cáncer. Este proceso a menudo se denomina "de rescate" (para enfermedades como el linfoma, y el neuroblastoma).
Sustituir la médula ósea por una médula ósea funcional y sana genéticamente para prevenir más daño como consecuencia de una enfermedad genética (tal como el síndrome de Hurler y la adrenoleucodistrofia).
El trasplante de médula ósea conlleva riesgos, algunos de los cuales ponen en peligro la vida. Los riesgos y los beneficios deben ser evaluados exhaustivamente con el equipo de trasplante de médula ósea antes del procedimiento.

Cada niño experimenta las enfermedades en forma distinta, y un trasplante de médula ósea puede no ser apropiado para todas las personas que padecen estas enfermedades. He aquí algunas de las enfermedades que han sido tratadas con trasplante de médula ósea:

Leucemia.
Linfomas.
Algunos tumores sólidos (es decir, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, tumores cerebrales).
Anemia aplásica.
Inmunodeficiencias (trastorno de inmunodeficiencia combinada severa, síndrome de Wiskott-Aldrich).
Anemia de células falciformes.
Talasemia.
Anemia de Blackfan-Diamond.
Trastornos metabólicos/de almacenamiento (es decir, síndrome de Hurler, trastorno de adrenoleucodistrofia).
Cánceres de los riñones.
¿Cuáles son los distintos tipos de trasplantes de médula ósea?
Existen tipos diferentes de trasplante de médula ósea, dependiendo de quién sea el donante. Los diferentes tipos de trasplante de médula ósea incluyen los siguientes:

Trasplante autólogo de médula ósea
El donante es el mismo niño. Las células madre se obtienen del niño, ya sea recogiéndolas de la médula ósea o por aféresis (un proceso de recolección de las células madre de sangre periférica), y luego volviendo a dárselas al paciente después de un tratamiento intensivo. A menudo el término "rescate" se utiliza en vez de "trasplante".
Trasplante alogénico de médula ósea
El donante tiene el mismo tipo genético que el niño. Las células madre se toman por extracción de la médula ósea o por aféresis de un donante que coincide genéticamente, normalmente un hermano o hermana. Otros donantes para los trasplantes alogénicos de médula ósea incluyen:
El padre o la madre - hay una coincidencia haploide-idéntica cuando el donante es un progenitor y la coincidencia genética es idéntica al receptor en al menos el cincuenta por ciento.
Un hermano gemelo - un trasplante singénico es un trasplante alogénico de un hermano gemelo. Se considera que los gemelos tienen una coincidencia genética completa para un trasplante de médula ósea.
Trasplante de médula ósea de desconocidos (UBMT o MUD) - las células madre o de médula ósea coincidentes genéticamente son de un donante desconocido. Los donantes desconocidos se encuentran a través de los registros nacionales de médula ósea.
Trasplante de sangre del cordón umbilical
Las células madre se obtienen del cordón umbilical inmediatamente después del nacimiento de un bebé. Estas células madre se reproducen en células sanguíneas funcionales y maduras de forma más rápida y eficaz que las células madre extraídas de la médula ósea de otro niño o adulto. Las células madre son examinadas, clasificadas, contadas y congeladas hasta que estén listas para ser trasplantadas.
Puesto que las células madre son "nuevas", pueden producir más células sanguíneas de cada célula madre. Otra ventaja de la sangre del cordón umbilical es que los linfocitos T (parte del sistema inmunológico que causa la enfermedad de injerto-contra-huésped) no son completamente funcionales en esta etapa temprana de la vida. Los receptores de trasplantes de sangre del cordón umbilical corren menor riesgo de contraer la enfermedad de injerto-contra-huésped.

El equipo de trasplante de médula ósea:
El grupo de especialistas que participan en el cuidado de los niños que se someten a un trasplante a menudo se llama "equipo de trasplante”. Todos los individuos de este equipo trabajan juntos para maximizar las probabilidades de un trasplante exitoso. La nariz está constituida por:

Médicos - médicos que se especializan en oncología, hematología, inmunología y trasplantes de médula ósea.
Enfermera o enfermero coordinador del trasplante - enfermera o enfermero que organiza todos los aspectos de los cuidados que se le proporcionarán a su hijo antes y después del trasplante. El enfermero(a) coordinador(a) le proporcionará al paciente educación y coordinará los exámenes de diagnóstico y los cuidados de seguimiento.
Trabajadores sociales - profesionales que ayudarán a su familia a enfrentar muchas situaciones que pueden surgir, incluyendo el alojamiento, transporte, financiamiento y asuntos legales. También pueden ayudarle a coordinar métodos escolares alternativos para que su hijo no se atrase.
Nutricionistas - son los profesionales que le ayudarán a satisfacer las necesidades nutricionales de su hijo antes y después del trasplante. Ellos trabajarán estrechamente junto con usted y su familia.
Fisioterapeutas - profesionales que ayudarán a su hijo a volverse fuerte e independiente con respecto a los movimientos y la resistencia después del trasplante.
Asistencia pastoral - capellanes que proporcionarán apoyo y asistencia espiritual.
Otros miembros del equipo - otros miembros del equipo evaluarán a su hijo antes del trasplante y proporcionarán cuidados de seguimiento según sea necesario. éstos incluyen, pero no se limitan a, farmacéuticos; terapeutas respiratorios; técnicos de laboratorio; especialistas en enfermedades infecciosas; dermatólogos; gastroenterólogos; y psicólogos.
El equipo de trasplante de médula ósea realiza una evaluación exhaustiva. La decisión de someter a su hijo a un trasplante de médula ósea se basa en muchos factores, incluyendo los siguientes:

La edad de su hijo, su estado general de salud y sus antecedentes médicos.
La gravedad de la enfermedad.
La disponibilidad de un donante.
La tolerancia de su hijo a determinados medicamentos, procedimientos o terapias.
Sus expectativas para la evolución de la enfermedad.
Las expectativas para la trayectoria del trasplante.
Su opinión o preferencia.
Preparación del receptor:
Para un niño que va a recibir el trasplante, se realizará lo siguiente antes del procedimiento:

Antes del trasplante, el equipo de trasplante de médula ósea realizará una evaluación exhaustiva. Se evaluarán los riesgos comparados con los beneficios del resto de las opciones de tratamiento, y se hablará sobre ellos.
Se realizará una historia médica completa y un examen físico, incluyendo múltiples exámenes para evaluar las funciones de los órganos y la sangre del niño (por ejemplo, corazón, riñón, hígado, pulmones).
El niño vendrá frecuentemente al centro de trasplantes hasta 10 días antes del trasplante para hidratación, evaluación, colocación de la vía venosa central y otros preparativos. Se coloca quirúrgicamente un catéter, también llamado vía venosa central, en una vena en la zona del tórax. Los productos sanguíneos y medicamentos se administrarán a través del catéter.
Debe estar disponible un donante adecuado (tejido tipificado y coincidente). Encontrar un donante coincidente puede ser un proceso largo y difícil. Los donantes de médula ósea están registrados en varios registros nacionales e internacionales. Una investigación de médula ósea consiste en investigar estos registros buscando donantes cuya sangre coincida lo más posible con el niño que necesite el trasplante.
Preparación del donante:
Las fuentes de donantes disponibles incluyen: uno mismo, hermanos, parientes o familiares, una persona no emparentada con el paciente o el cordón umbilical de una persona emparentada o no emparentada. Existen registros nacionales e internacionales de personas no emparentadas y de sangre del cordón umbilical. Los miembros de la familia pueden ser tipificados debido a su deseo de ayudar. Estos familiares pueden ser o no elegibles para que se registre su tipo para su uso en otros receptores.
Si a un donante potencial se le notifica que puede haber una coincidencia con un niño que necesita un trasplante, se someterá a exámenes adicionales. Se realizarán exámenes relacionados con su salud, exposición a virus y un análisis genético completo para determinar la extensión de la coincidencia. Al donante se le darán instrucciones sobre cómo se realizará la donación de médula ósea.
Una vez que se encuentra un donante para un niño que necesita un trasplante de médula ósea, se extraen las células madre de la médula ósea (recolección de células madre con una aguja colocada en el centro blando de la médula ósea) o se extraerán las células madre de la sangre periférica (células madre que se obtienen de las células que circulan en la sangre). La sangre del cordón umbilical ya se recolectó en el momento del nacimiento y se almacenó para su uso posterior.
¿Cómo coinciden un donante y un receptor?
La coincidencia consiste en tipificar el antígeno leucocitario humano (human leukocyte antigen, HLA). Los antígenos de la superficie de estos glóbulos blancos especiales determinan la composición genética del sistema inmunológico de una persona. Existen al menos 100 antígenos HLA; sin embargo, se cree que hay unos cuantos antígenos principales que determinan si un donante y un receptor coinciden. Los otros se consideran menores y su efecto en un trasplante exitoso no está tan bien definido.

Los investigadores todavía están estudiando el papel que todos los antígenos juegan en el proceso del trasplante de médula ósea. Cuanto más antígenos coincidan, mejor será el injerto de la médula donada. El injerto de las células madre se produce cuando las células donadas van hacia la médula y empiezan a producir nuevas células sanguíneas.

¿Cómo se recolectan las células madre?
Un trasplante de médula ósea se realiza transfiriendo células madre de una persona a otra. Las células madre pueden recolectarse de las células que circulan en la sangre (el sistema periférico) o de la médula ósea.

Células madre de la sangre periférica (su sigla en inglés es PBSCs)
Las células madre de la sangre periférica se recolectan por aféresis, un proceso en el cual el donante es conectado a una máquina especial que separa las células mediante una aguja introducida en la vena. La sangre se extrae de una vena y circula por la máquina que retira las células madre, y se le devuelven la sangre y el plasma restantes al donante a través de otra aguja introducida en el brazo opuesto. Pueden necesitarse varias sesiones para recolectar suficientes células madre con el fin de asegurar las probabilidades de éxito del injerto en el receptor.

Puede administrársele un medicamento al donante durante aproximadamente una semana antes de la aféresis, el cual estimulará la médula ósea para que aumente la producción de nuevas células madre. Estas nuevas células madre saldrán de la médula y entrarán en el sistema de sangre periférica o circulante.
Recolección de la médula ósea
La recolección de médula ósea consiste en recolectar células madre con una aguja colocada en el centro blando de la médula ósea. La mayoría de los puntos utilizados para obtener médula ósea están situados en los huesos de la cadera y el esternón. El procedimiento se realiza en el quirófano. Se anestesiará al donante durante el proceso y no sentirá la aguja. Durante la recuperación, el donante puede experimentar algún dolor en las zonas donde se introdujo la aguja.
Si el donante es el mismo niño, se llama un trasplante autólogo de médula ósea. Si se planea un trasplante autólogo, se recolectarán previamente las células madre de la sangre periférica (aféresis) o de la médula ósea, se contarán, se examinarán y se prepararán para su infusión.

Para trasplantes de sangre del cordón umbilical, la sangre se recolecta en el momento del nacimiento y se almacena. La sangre del cordón se recoge luego del parto, cuando la placenta y el cordón umbilical se separan del bebé. El lugar de recolección se limpia para evitar que ingresen bacterias durante el proceso de recolección. La sangre que contiene el cordón se recoge en un recipiente estéril. Luego se prueba el tipo de sangre y la presencia de virus o enfermedades, y se cuentan las células madre. La sangre del cordón umbilical luego se almacena en refrigeradores especiales y se registra en un registro nacional para potenciales receptores con coincidencia.

El procedimiento de trasplante de médula ósea:
Los preparativos para un trasplante de médula ósea varían según el tipo de trasplante, la enfermedad que requiere el trasplante y la tolerancia de su hijo a determinados medicamentos. Tenga en cuenta lo siguiente:

En la mayoría de los casos se incluyen altas dosis de quimioterapia o radioterapia en las preparaciones. Esta terapia intensa es necesaria para tratar efectivamente el cáncer y hacer espacio en la médula ósea para que crezcan las nuevas células. La terapia a menudo se llama ablativa, o mieloablativa, debido al efecto que tiene en la médula ósea. La médula ósea produce todas las células sanguíneas de nuestro cuerpo. La terapia ablativa impide este proceso de producción de células y la médula ósea se vacía. Se necesita una médula ósea vacía para hacer espacio para que crezcan las nuevas células madre y establecer un nuevo sistema de producción.
Después de administrar la quimioterapia, la radioterapia o ambas, se realiza un trasplante de médula, de la médula ósea, del cordón o de células madre recogidas periféricamente, y se administra a través del catéter venoso central en el torrente sanguíneo. La colocación de la médula ósea en el hueso no es un procedimiento quirúrgico, sino que es similar a recibir una transfusión de sangre. Las células madre encuentran el camino en la médula ósea y empiezan a reproducirse y a formar nuevas células sanguíneas sanas.
Se proporciona cuidado de apoyo para prevenir y tratar las infecciones, los efectos secundarios de los tratamientos y las complicaciones. Esto incluye realizar exámenes de sangre frecuentes, una estrecha monitorización de los signos vitales, la estricta medida de lo que se ingiere y lo que se elimina y del peso diario de su hijo (o dos veces por día), y se proporciona un ambiente estéril y protegido.
Los días antes del trasplante se cuentan como días con un signo negativo. El día del trasplante se considera el día cero. El injerto y período de recuperación después del trasplante se cuentan como días con un signo positivo. Por ejemplo, un niño puede ingresar en el hospital en el día -8 para un tratamiento preparatorio. El día del transplante se denomina día O. Los días +1, +2, etc. son los que le siguen. Hay eventos específicos, complicaciones y riesgos asociados con cada día antes, durante y después del trasplante. Los días se enumeran para ayudar al niño y a la familia a entender dónde están en términos de riesgos y para la planificación del alta.

Durante la infusión de médula ósea, su hijo puede experimentar uno o más de los siguientes síntomas:

Dolor.
Escalofríos.
Fiebre.
Sarpullido, o ronchas.
Dolor en el pecho.
Después de la infusión, el niño puede:

Pasar varias semanas en el hospital.
Ser muy susceptible a las infecciones.
Experimentar hemorragia excesiva.
Recibir transfusiones de sangre.
Estar aislado en un ambiente estéril.
Tomar múltiples antibióticos y otros medicamentos.
Tomar un medicamento para prevenir la enfermedad de injerto-contra-huésped (si el trasplante es alogénico). Las células nuevas trasplantadas (el injerto) tienden a atacar los tejidos del niño (el huésped), incluso cuando el donante es un pariente, como un hermano, una hermana o un progenitor.
Someterse a exámenes de laboratorio continuos.
Experimentar náuseas, vómitos, diarrea, llagas en la boca y debilidad extrema.
Experimentar ansiedad transitoria psicológica o emocional.
La salud física y mental de su hijo es importante para el éxito del trasplante. Se toman todas las medidas posibles para minimizar las complicaciones y promover un entorno saludable, alegre y seguro para su hijo.

¿Cuándo se produce un injerto?
El injerto de las células madre se produce cuando las células donadas van hacia la médula y empiezan a producir nuevas células sanguíneas. Dependiendo del tipo de trasplante y de la enfermedad que se esté tratando, el injerto normalmente se produce alrededor del día +15 o +30. Se realizarán recuentos sanguíneos frecuentes durante los días posteriores al trasplante para evaluar el inicio y el progreso del injerto. Por lo general, las plaquetas son las últimas células sanguíneas en recuperarse.

El injerto puede retrasarse como consecuencia de una infección, medicamentos, recuento bajo de células madre donadas o rechazo del injerto. Aunque la nueva médula ósea puede empezar a fabricar células en los primeros 30 días después del trasplante, la recuperación total del sistema inmunológico puede tardar meses, incluso años.

¿Qué complicaciones y efectos secundarios pueden producirse después de un BMT?
A continuación se enumeran las complicaciones que pueden producirse en un trasplante de médula ósea. Sin embargo, cada niño puede experimentarlos de una forma diferente. Las complicaciones pueden variar, dependiendo de lo siguiente:

El tipo de trasplante de médula.
El tipo de enfermedad que requiere el trasplante.
El tratamiento preparatorio.
La edad y el estado general de salud del receptor.
La variación del tejido coincidente entre el donante y el receptor.
La presencia de complicaciones graves.
Las complicaciones posibles pueden incluir, entre otras, las siguientes, que pueden ocurrir solas o en combinación:

Infecciones
Las infecciones son probables en un niño que tiene supresión grave de la médula ósea. Las infecciones bacterianas son las más frecuentes. Las infecciones virales y por hongos pueden poner en peligro la vida. Cualquier infección puede provocar una estadía más larga en el hospital, impedir o retrasar el injerto o causar un daño permanente en un órgano. A menudo se administran antibióticos y medicamentos antifúngicos y antivirales para prevenir la infección grave en el niño inmunosuprimido.

Las medidas preventivas de fuentes comunes de infección también son parte de un trasplante. Esto puede incluir todo o parte de lo siguiente:
Habitaciones especiales de aire filtrado.
Restricciones dietarias.
Requisitos de aislamiento.
Restricción de visitas.
Estricto régimen de higiene.
Cambio frecuente de sábanas.
Se realizan exámenes de sangre para prevenir, detectar y tratar infecciones. Con frecuencia, se administran varios antibióticos si se sospecha la existencia de alguna infección.

Bajo nivel de plaquetas y bajo nivel de glóbulos rojos
La trombocitopenia (bajo nivel de plaquetas) y la anemia (bajo nivel de glóbulos rojos), como resultado de una médula ósea no funcional, pueden ser peligrosas e incluso amenazar la vida. La mayoría de los niños requieren varias transfusiones de productos sanguíneos. Un nivel bajo de plaquetas puede causar hemorragias peligrosas en los pulmones, en el sistema gastrointestinal (GI) y en el cerebro. Hasta que las células madre comiencen a producir nuevas células sanguíneas, se necesita terapia del tracto GI para evitar lesiones y tratar la anemia.
Dolor
El dolor relacionado con las llagas en la boca y la irritación gastrointestinal (GI) es común. Las altas dosis de quimioterapia y radiación pueden causar mucositis grave (inflamación de la boca y del tracto gastrointestinal). Sin el sistema inmunológico en funcionamiento, su hijo es incapaz de curar estas irritaciones con rapidez. Con frecuencia se requiere medicamento contra el dolor. El cuidado de la boca es necesario para prevenir infecciones y lesiones cuando se anticipa la presencia de mucositis.

Es posible que la quimioterapia, la radiación y la irritación GI causen diarrea, náuseas y vómitos. Quizá sea necesario administrarle a su hijo calorías y proteínas por vía intravenosa (IV) hasta que sea capaz de alimentarse nuevamente y se haya resuelto la diarrea.
Sobrecarga de líquido
La sobrecarga de líquido es una complicación que puede producir neumonía, daño al hígado y presión sanguínea alta. La razón principal para la sobrecarga de líquido es que los riñones no pueden mantener la gran cantidad de líquido que se está administrando en forma de medicamentos intravenosos (IV), nutrientes y productos derivados de la sangre. Los riñones pueden también estar dañados por una enfermedad, infección, quimioterapia, radiación o antibióticos.

Durante el trasplante y la recuperación, se evaluará la aparición de signos y síntomas de sobrecarga de líquido en su hijo. Posiblemente necesite pesarse al menos una vez al día (quizá dos o tres veces) y se medirá frecuentemente la química sanguínea, lo que ingiere y lo que elimina. Quizá se administren medicamentos que ayuden a la función renal y la eliminación del exceso de líquido.

miércoles, 22 de abril de 2009


Aplasia medular. Actualización
Dr. Sergio Machín García, Dra. Eva Svarch y Dra. Elvira Dorticós Balea
Resumen
La aplasia medular, según su etiología puede ser congénita y adquirida; esta última es la más frecuente. La causa del fallo de la hematopoyesis parece ser multifactorial. Se revisan las causas de aplasia medular adquirida, sus mecanismos fisiopatológicos y se hace énfasis en los mecanismos inmunes, que desempeñan un papel central en su fisiopatología. Se actualizan los criterios diagnósticos, los elementos de pronóstico desfavorable, así como las enfermedades con las que debe hacerse el diagnóstico diferencial. Las terapéuticas actuales más efectivas son los inmunosupresores y el trasplante de médula ósea, cada uno de ellos ofrece ventajas y desventajas y requiere de indicaciones precisas.
Descriptores DeCS: ANEMIA APLASTICA.
Este trastorno fue descrito por Paul Ehrlich en 18881 y en 1904 Chauffard lo denominó con el término de anemia aplástica (AA).2
La incidencia es de 2 a 6 por millón de personas.3,4 La edad de comienzo está entre los 20 y 25 años y se describe fundamentalmente en 2 etapas de la vida: la adolescencia, el adulto joven y los ancianos. No existe diferencia entre los sexos.5
ETIOLOGÍA
La AA puede ser constitucional o adquirida. Del 70 al 80 % de esta última es idiopática y el resto puede ser el resultado del daño directo de la médula ósea (MO) por agentes físicos o químicos (radiaciones ionizantes, drogas citotóxicas, benceno, insecticidas, pinturas, etc.).5,6 En el 13 % de los casos aparece asociación con un agente farmacológico (antiinflamatorios no esteroideos, sulfamidas, algunos sicotrópicos, allopurinol y oro).7,8 Con la introducción del cloranfenicol en los Estados Unidos de Norteamérica, se observó una alta incidencia de la AA, y se demostró in vitro que éste inhibe la síntesis de proteínas y el ADN en los progenitores hematopoyéticos, produce supresión reversible de la MO relacionada con la dosis y raramente una forma severa irreversible no relacionada con la dosificación.9 Sin embargo, actualmente este fármaco es muy utilizado en todo el mundo sin aumento demostrable de la incidencia de esta enfermedad.3,5,10 La AA puede estar precedida por infecciones virales como la hepatitis no A no B no C no G,10,11 el virus de Epstein Barr y del herpes simple.12 También se describe asociada con trastornos inmunes (lupus eritematoso sistémico, enfermedad injerto contra huésped, fasciculitis eosinofílica, hipogammaglobulinemia),12-14 timoma9 y embarazo, con curación al término de éste.15
FISIOPATOLOGÍA
La causa del fallo de la hematopoyesis en la AA parece ser multifactorial y se han invocado varias teorías para explicar su fisiopatología.
I Ausencia o defecto de los precursores hematopoyéticos.
Con el trasplante de médula ósea sin-génico se logra una recuperación hematopoyética completa en el 50 % de los enfermos, con la simple infusión de un número adecuado de células de médula ósea nor-males,16 el aumento de las alteraciones nucleares en algunos pacientes, la existencia de alteraciones cromosómicas y el defecto en las 3 líneas celulares en el síndrome de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)/aplasia. Estos resultados sugieren una alteración de las células precursoras.17,18
El número de células CD34+ y otros precursores hematopoyéticos disminuyen,19,20 así como su capacidad funcional, lo que se demuestra en cultivos de médula ósea con y sin factores de crecimiento.8,11,21
Muchos enfermos tratados con inmunosupresión (IS) recobran aparentemente la función medular, pero persiste pancitopenia moderada con cambios dismielopoyéticos en la MO. Además la síntesis de ADN que está disminuida durante la fase aguda de la enfermedad, se mantiene baja después del tratamiento IS.22 Estos resultados reflejan trastornos de la función celular y sugieren un defecto en la proliferación que persiste después del trata-miento. La naturaleza de esta alteración no es bien conocida.23
La existencia de una hematopoyesis clonal en la AA se plantea sobre la base de 3 observaciones clínicas: el síndrome HPN/aplasia, las enfermedades clonales tardías y las evidencias en análisis moleculares de clonicidad al diagnóstico de la enfermedad, lo que demuestra un patrón clonal de inactivación del cromosoma X con reordenamiento genético de los inmunorreceptores de tipo policlonal24 y oligoclonal de las células T.25
Algunos autores niegan la existencia de células premalignas al inicio de la enfermedad,10 otros consideran la AA como un trastorno premaligno,26,27 y sugieren que existe una alteración al nivel medular que en dependencia del grado del daño celular previo, la intensidad de los mecanismos inmunes, la resistencia de las células a los agentes agresores y la edad del paciente, puede evolucionar hacia una AA, HPN, leucemia aguda o un síndrome mielo-diaplástico (SMD).18,28
Para tratar de definir los mecanismos inmunes que ocurren en esta patología se han realizados varios estudios, pero la ausencia de un modelo animal, el escaso número de células sensibles al ataque inmune y la heterogeneidad de la enfermedad han impedido alcanzar conclusiones definitivas.
Como en muchos otros trastornos inmunes se ha observado una predisposición genética unida a los antígenos de histocompatibilidad (HLA) clase II,12 fundamentalmente el HLA-DR2.38 Se ha demostrado una mayor frecuencia del alelo DRB1*1501 en el genotipo que determina el HLA-DR2, lo cual pudiera estar asociado con la susceptibilidad inmune en la aplasia.34
Aunque los mecanismos por los cuales un agente químico o biológico alteran la inmunidad no están bien definidos, la asociación con drogas se ha inferido por estudios epidemiológicos, nunca por análisis de laboratorio sistemáticos, y es poco probable que una célula o citocina aislada sea la única causa de la enferme-dad.8,23
Diagnóstico
El diagnóstico se realiza por las manifestaciones clínicas secundarias a la pancitopenia: fatiga, astenia, palpitaciones, taquicardia, palidez cutáneo-mucosa, equimosis, petequias, gingivorragia, hemorragias viscerales e infecciones frecuentes. En el aspirado y en la biopsia de MO además de la hipocelularidad con depresión de los 3 sistemas hemopoyéticos, puede existir un aumento de linfocitos, células plasmáticas, fibroblastos, y en ocasiones hemofagocitosis.
En la actualidad, un grupo de investigadores sugiere la utilización de métodos no invasivos, como la resonancia magnética, para la clasificación y cuantificación del contenido medular.39
La observación de eritroblastos circulantes en sangre periférica puede hacer suponer un error diagnóstico, sin embargo, se han descrito pacientes con AA típica y eritroblastos circulantes con buena respuesta a los tratamientos específicos.40
Se describen factores de mal pronóstico, tales como: hemorragias y rápido deterioro clínico al inicio de la enfermedad, mayor intervalo de tiempo entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico, sexo masculino, más del 70 % de células no mieloides en médula ósea, reticulocitopenia, neutropenia y trombocitopenia severas y menos del 11 % de utilización del hierro en el estudio ferrocinético.41 En algunos estudios la edad, la etiología, las cifras de hemoglobina y la celularidad de la MO no tienen valor pronóstico aislado.42
Aunque existen varias formas de clasificar la severidad de la enfermedad,43 internacionalmente son aceptados los criterios de Camitta44 que definen como AA severa: 1. MO con menos del 25 % de la celularidad normal o menos del 50 % de celularidad con menos del 30 % de tejido hematopoyético y 2. al menos 2 de los 3 estudios periféricos siguientes: número abso-luto de neutrófilos menor de 500/ L, plaquetas menores que 20,000/ L y anemia con porcentaje de reticulocitos corregido menor de 1 %. La neutropenia severa (menor de 200/ L) determina un subgrupo muy severo de peor pronóstico.
El diagnóstico definitivo se realiza por la hipersensibilidad celular a agentes clastogénicos como el diepoxibutano y la mitomicina C46 y la presencia de anormalidades cromosómicas47 descritas al menos en 5 genes y definidas por los grupos de complementación A, B, C, D y E,48 de los cuales el C ya fue clonado en el cromosoma 9q. Estu-dios preliminares sugieren que el genotipo de este grupo afecta el fenotipo de la enfermedad y que tiene valor pronóstico.49
Diagnóstico diferencial
Debe realizarse con todos los trastornos con pancitopenia. La anemia megaloblástica presenta celularidad medular normal con cambios megaloblásticos; las enfermedades con hiperesplenismo secundario, integridad o hiperplasia de los 3 sistemas en la MO. Los síndromes mielodisplásticos se acompañan de hipocelularidad medular en el 20 % de los casos, pero generalmente existen signos de dismielopoyesis, alteraciones cromosómicas y baja expresión del CD34+;41 las leucemias agudas raramente semejan una aplasia, pero este cuadro puede verse especialmente en niños con leucemia linfoblástica aguda y en ancianos con leucemia no linfoide aguda. En la mielofibrosis la aspiración de MO es muy difícil y en la biopsia se observa fibrosis no grasa; las enfermedades que infiltran MO también pueden producir pancitopenia, pero la presencia de células extrañas al parénquima medular hacen el diagnóstico.33,41
La HPN en ocasiones se presenta en formas aplásicas, sobre todo en el niño pequeño. Alrededor del 50 % de las aplasias tiene una prueba de Hams positiva y en algunos pacientes los precursores hematopoyéticos son anormalmente sensibles a la lisis mediada por complemento.9 Del 9 al 13 % de las aplasias evolucionan a la HPN y el 58 % de las HPN pueden desarrollar una aplasia.50,51 Se ha demostrado la ausencia de la fosfatidilinositol glicosilada (FIG) en pacientes con AA51 típica51 y déficit de la glicoproteína 1 en monocitos, granulocitos, eritrocitos y plaquetas en ambas patologías.52 Esta relación se conoce como síndrome HPN/aplasia y se describe una disminución in vitro del número y función de las células progenitoras que afecta por igual a clones celulares normales y deficientes de FIG.53
La base bioquímica del fallo medular en la HPN es desconocida; algunas observaciones sugieren que los clones deficientes de FIG están presentes normalmente en las células hematopoyéticas y se expresan si son estimulados. Con algunas moléculas de adhesión a los linfocitos también se unen a la FIG, es posible que las células deficientes escapen del ataque inmune.10
Tratamiento
Aunque se describen remisiones espontáneas tardías,54 es importante iniciar el tratamiento de la AA inmediatamente después del diagnóstico y debe estar dirigido a la identificación y eliminación de posibles factores etiológicos, tratamiento de las complicaciones secundarias a la pancitopenia y restauración de la hematopoyesis normal.
La introducción de las transfusiones de plaquetas y el desarrollo de nuevos antibióticos como medidas de soporte en el tratamiento, modificaron considerablemente la historia natural de la enfermedad.
Las infecciones bacterianas en pacientes neutropénicos pueden ser rápidamente fatales y ante la sospecha de infección está indicado el uso de antibióticos de amplio espectro por vía parenteral. La infección por Pneumocistis carinii y/o hongos especialmente candidas y aspergillus debe ser considerada. Las sepsis por virus son raras.16
Las hemorragias no son muy frecuentes y los enfermos toleran valores bajos de plaquetas sin sintomatología grave. No existen evidencias de que el uso profiláctico de plaquetas sea superior a utilizarlas sólo cuando existen manifestaciones hemorrágicas. La hemoglobina debe mantenerse alrededor de 70 g/L y se recomienda el uso de agentes quelantes del hierro en los enfermos politransfundidos. En los pacientes candidatos a TMO debe evitarse el uso de transfusiones, porque aumenta el riesgo de rechazo al injerto y nunca deben utilizarse hemoderivados de pacientes cercanos para evitar la sensibilidad a antígenos del donante de MO.42
Según los conocimientos actuales de la fisiopatología de la enfermedad, el tratamiento para restaurar la hematopoyesis normal debe estar dirigido a la reposición de las células progenitoras mediante el TMO o a la supresión del proceso inmunológico.
Transplante de médula ósea
El TMO es el tratamiento curativo de elección en los pacientes jóvenes, ya que remplaza las células progenitoras hematopoyéticas por MO normal. Las principales desventajas son que sólo una minoría de los pacientes tienen un hermano HLA-idéntico que pueda ser donante y que pueden ocurrir complicaciones graves relacionadas con este proceder como infecciones, neumontis intersticial y enfermedad injerto contra huésped (EICH).55 El fallo del injerto ocurre con mayor frecuencia que en otras patologías, especialmente en pacientes politrans-fundidos.33,56 En la actualidad se comunica una sobrevida global del 50 al 90 % entre los 3 y 10 años de seguimiento.16,31,41,56 La mejoría de los resultados se atribuye a la introducción de la globulina antitimocítica y dosis bajas de radioterapia en el régimen de acondicionamiento (RA), utilización de la ciclosporina A (CSA) en la prevención y tratamiento de la EICH, así como a mejoría de los tratamientos de apoyo.33,56,57 En pacientes sin respuesta a la IS, el TMO puede ser una terapia de rescate con iguales resultados de sobrevida global que cuando se utiliza como tratamiento inicial.58
El TMO de donantes no familiares fenotípicamente idénticos, precedidos de RA intensivos es útil en niños y adultos jóvenes sin donante familiar que no respondan a la IS convencional.59 El trasplante de donantes parcialmente compatibles se ha realizado poco, con resultados no satisfactorios.33 Actualmente se emplean otras fuentes alternativas como las células progenitoras de la sangre periférica60 y del cordón umbilical.61
Inmunosupresión
Esta terapéutica ha demostrado ser eficiente en la AA, con un 40 a 80 % de respuesta a una droga o a la combinación de éstas.48,55-57,60,62 Las recaídas se producen en el 30 % de los enfermos y la respuesta a un segundo ciclo es en general buena.54 A diferencia del TMO en general no se restaura totalmente la hematopoyesis normal y persisten anemia, leucopenia y/o trombocitopenia ligeras o moderadas, pero sin requerimientos de transfusiones, ni riesgo severo de infecciones.5,30,31,63 Esta recuperación sólo parcial se cree que se deba a una inhibición mantenida de la MO por los linfocitos o a una pérdida irreversible de las células progenitoras.31
Los inmunosupresores más utilizados son inmunoglobulinas purificadas de plasma de animales inmunizados con timocitos de niños en el caso de la gammaglobulina antitimocítica (GAT) y linfocitos del conducto torácico para la gammaglobulina antilinfocítica (GAL). Ambas producen lisis de los linfocitos T del humano, aunque también actúan sobre los linfocitos B, las células asesinas naturales, monocitos, células de adhesión y se ha comunicado que estimulan la proliferación de las células T in vitro y promueven la secreción de algunos factores de crecimiento. La combinación de varios mecanismos de acción podría ayudar a explicar los mejores resultados obtenidos en relación con otros inmunosupresores específicos contra las células T y las respuestas tardías al tratamiento.54,59,64 La administración de gammaglobulinas se puede acompañar de aumento transitorio de las enzimas hepáticas,65 manifestaciones tóxicas de tipo anafilácticas y más frecuentemente de enfermedad del suero. Estas 2 últimas complicaciones pueden ser atenuadas con la asociación de corticosteroides.
Corticosteroides
La utilización de dosis altas de corticosteroides como tratamiento de IS ha sido muy discutida. El 50 % de respuesta comunicado por Bacigalupo y otros en 197972 no se ha reproducido en otros estudios.73
La asociación de dosis variables de corticosteroides con otros inmunosupresores también es contradictoria. Algunos trabajos describen buenos resultados en la respuesta inicial, no así en la sobrevida total,63,74,75 y otros lo contradicen.38,66 Es importante destacar que los corticosteroides aún en dosis bajas producen toxicidad significativa.
Andrógenos
Producen respuesta hematológica ocasionalmente, pero no aumentan la sobre-vida.5,31,76 Se comunica una mortalidad de más del 60 % en los primeros meses en pacientes tratados solamente con andrógenos y corticosteroides.41 Algunos beneficios se describen cuando se asocian con otros inmunosupresores, específicamente en aplasias moderadas y mujeres.77,78